Gesundheitstest oder Gentest?

„Genetisch getestet“ klingt schnell wie „gesundheitlich untersucht“. Beides kann zusammengehören – ist aber nicht dasselbe.

Ein Gentest untersucht DNA. Er kann nachweisen, ob ein Hund eine bestimmte genetische Variante besitzt. Eine klinische Gesundheitsuntersuchung beurteilt dagegen den Hund und fragt beispielsweise, ob eine Erkrankung, Funktionsstörung oder körperliche Auffälligkeit vorhanden ist.

Gerade bei erblichen Merkmalen ist diese Trennung wichtig. Denn zwischen Genotyp und Gesundheitszustand können mehrere Schritte liegen.

Was untersucht ein Gentest?

Bei einem gezielten DNA-Test wird geprüft, welche Variante ein Hund an einer bestimmten Stelle seines Erbguts trägt. Das Ergebnis kann beispielsweise lauten: frei, heterozygot oder homozygot für die getestete Variante.

Diese Information verändert sich grundsätzlich nicht mit dem Alter. Die DNA-Variante, mit der ein Hund geboren wurde, bleibt vorhanden.

Was daraus medizinisch folgt, hängt jedoch davon ab, was über genau diese Variante bekannt ist.

Bei einer gut untersuchten monogenen Erkrankung mit hoher Penetranz kann ein bestimmter Genotyp sehr zuverlässig vorhersagen, dass ein Hund erkranken wird. Bei anderen Varianten erhöht sich lediglich eine Wahrscheinlichkeit. Manche besitzen unvollständige Penetranz: Nicht jeder Hund mit dem entsprechenden Genotyp entwickelt den erwarteten Phänotyp.

Bei komplexen Erkrankungen können zudem mehrere Gene und Umweltfaktoren beteiligt sein.

Der Gentest beantwortet deshalb zunächst die genetische Frage: Welche getestete Variante besitzt dieser Hund?

Was untersucht ein Gesundheitstest?

„Gesundheitstest“ ist kein einheitliches wissenschaftliches Verfahren. Im kynologischen Alltag können damit sehr unterschiedliche Untersuchungen gemeint sein: eine Augenuntersuchung, die Beurteilung der Patella, eine Röntgenuntersuchung auf Hüftdysplasie, eine Herzuntersuchung oder andere klinische und bildgebende Verfahren.

Hier wird nicht primär nach einer DNA-Sequenz gefragt, sondern nach einem körperlichen Befund oder einer Funktion.

Auch diese Untersuchungen haben Grenzen. Ein heute unauffälliger Hund kann später erkranken. Manche Befunde sind altersabhängig. Andere Erkrankungen lassen sich nur mit speziellen diagnostischen Verfahren erkennen.

Gentest und klinische Untersuchung liefern deshalb unterschiedliche Informationen.

Ein positives Testergebnis ist nicht immer eine Diagnose

Besonders wichtig ist die Unterscheidung bei genetischen Screeningtests.

Wird eine krankheitsassoziierte Variante gefunden, muss bekannt sein, wie gut der Zusammenhang zwischen Variante und Erkrankung wissenschaftlich abgesichert ist.

Dazu gehören Fragen wie:

• Wurde die Variante bei vielen betroffenen und nicht betroffenen Hunden untersucht?
• Segregiert sie in Familien mit der Erkrankung?
• Gibt es funktionelle Hinweise darauf, dass sie biologisch ursächlich ist?
• Für welche Rassen wurde der Zusammenhang validiert?
• Wie hoch ist die Penetranz?

Ein Labor kann technisch vollkommen korrekt feststellen, dass ein Hund Variante X trägt. Die schwierigere Frage lautet, was Variante X für diesen Hund bedeutet.

Leitlinien für veterinärmedizinische Genlabore unterscheiden deshalb ausdrücklich zwischen analytischer und klinischer Validität. Analytische Validität betrifft die Fähigkeit des Tests, die gesuchte Variante zuverlässig nachzuweisen. Klinische Validität betrifft den Zusammenhang zwischen dieser Variante und dem untersuchten Merkmal oder der Erkrankung.

Ein technisch guter Test kann also eine Variante korrekt bestimmen, deren klinische Bedeutung noch nicht ausreichend geklärt ist.

„Frei“ bedeutet ebenfalls nicht „genetisch gesund“

Auch ein negatives Ergebnis wird leicht überinterpretiert.

„Frei“ bedeutet bei einem gezielten Gentest zunächst: Die getestete Variante wurde nicht nachgewiesen.

Es bedeutet nicht:

• Der Hund besitzt keine andere krankheitsrelevante genetische Variante.
• Er kann die betreffende Erkrankung niemals aus einer anderen Ursache entwickeln.
• Er ist frei von allen erblichen Erkrankungen.
• Oder er ist insgesamt gesund.

Das wird besonders bei großen DNA-Panels relevant. Selbst wenn ein Hund auf Dutzende oder Hunderte Varianten getestet wurde und für alle negativ ist, wurden damit nur die im Panel enthaltenen Varianten untersucht.

Das gesamte Erbgut und sämtliche möglichen Erkrankungsursachen wurden dadurch nicht ausgeschlossen. Fachliteratur zu kommerziellen genetischen Screeningtests warnt entsprechend davor, negative Ergebnisse mit allgemeiner genetischer Gesundheit gleichzusetzen.

Ein anschauliches Beispiel: FOXI3

Bei den klassischen Nackthunderassen lässt sich der Unterschied besonders gut zeigen.

2008 identifizierten Drögemüller und Kollegen bei Chinese Crested, Xoloitzcuintle und Peruanischem Nackthund eine Frameshift-Variante im Gen FOXI3. Sie steht mit der erblichen Form der Haarlosigkeit und Veränderungen der Zahnentwicklung in Zusammenhang.

Ein FOXI3-Gentest kann deshalb eine sehr konkrete genetische Frage beantworten: Besitzt der Hund die betreffende Variante?

Bei einem haarlosen Chinese Crested, Xolo oder Peruanischen Nackthund ist die Variante Teil des genetischen Hintergrunds des Haarlosigkeitsphänotyps. Die heterozygote Variante wird autosomal semidominant vererbt; homozygote Mutanten sind nicht lebensfähig.

Weitere Untersuchungen zeigten den mit FOXI3 verbundenen Zahnphänotyp. Haarlose Hunde weisen gegenüber behaarten Wildtyp-Hunden charakteristische Veränderungen der Dentition auf.

Trotzdem ist ein FOXI3-Test keine vollständige Zahnuntersuchung.

Er zählt nicht die vorhandenen Zähne eines konkreten Hundes. Er zeigt nicht, welche Zähne bei diesem Individuum angelegt oder nicht angelegt sind. Er diagnostiziert keine Parodontitis, keinen Zahnbruch und keine Entzündung. Und er bewertet nicht die aktuelle Funktion des Gebisses.

Der Gentest weist den Genotyp nach. Der tatsächliche Zahnstatus muss am Hund untersucht werden.

FOXI3 ist nicht automatisch ein „Krankheitstest“

Das Beispiel zeigt noch eine weitere Schwierigkeit: Nicht jeder Gentest untersucht überhaupt eine Krankheit.

DNA-Tests werden auch für Fellfarben, Haarlänge, Locken, Abstammung oder andere Merkmale eingesetzt.

FOXI3 betrifft einen biologischen Entwicklungsmechanismus, der bei den drei Rassen mit Haarlosigkeit und charakteristischen Zahnveränderungen verbunden ist. Ob und in welchem Zusammenhang daraus bei einem konkreten Hund eine klinisch relevante gesundheitliche Beeinträchtigung entsteht, ist eine weitergehende Frage.

Aus „FOXI3-Variante nachgewiesen“ folgt deshalb nicht automatisch die Diagnose einer konkreten Erkrankung mit bestimmtem Schweregrad.

Genotyp, Phänotyp und klinischer Gesundheitszustand müssen getrennt betrachtet werden.

Auch „Träger“ kann Unterschiedliches bedeuten

Der Begriff „Träger“ sorgt zusätzlich für Verwirrung.

Bei einer klassischen autosomal-rezessiven Erkrankung bezeichnet er meist einen heterozygoten Hund, der eine krankheitsverursachende Variante besitzt, selbst aber typischerweise nicht den vollständigen Krankheitsphänotyp entwickelt. Für die Zucht ist diese Information wichtig, weil die Variante an Nachkommen weitergegeben werden kann.

Dieses Schema lässt sich aber nicht auf jedes Merkmal übertragen.

Bei FOXI3 sind heterozygote Hunde gerade die haarlosen Tiere. Sie sind also nicht symptomlose „Träger“ einer rezessiven Haarlosigkeitsvariante, sondern zeigen den mit dem Genotyp verbundenen Phänotyp.

Die Bedeutung eines genetischen Befundes ergibt sich deshalb aus dem jeweiligen Erbgang – nicht aus einem allgemeinen Etikett wie „Träger“.

Penetranz entscheidet mit

Besonders wichtig für Krankheitstests ist die Penetranz.

Sie beschreibt, welcher Anteil der Hunde mit einem bestimmten krankheitsassoziierten Genotyp tatsächlich den entsprechenden Phänotyp entwickelt.

Bei vollständiger Penetranz führt der relevante Genotyp unter den betrachteten Bedingungen regelmäßig zur Erkrankung. Bei unvollständiger Penetranz können Hunde dieselbe Variante besitzen, ohne klinisch zu erkranken.

Eine groß angelegte Untersuchung von mehr als einer Million Hunden zeigt, warum diese Information relevant ist. Die Forschenden untersuchten 250 mit Mendelschen Erkrankungen assoziierte Varianten und konnten für einen Teil anhand verfügbarer klinischer Daten deren tatsächliche gesundheitliche Bedeutung näher bewerten. Für zehn untersuchte Varianten fanden sie Hinweise auf vollständige Penetranz; bei weiteren Varianten war die klinische Relevanz unterschiedlich gut abgesichert.

Das Vorhandensein einer als krankheitsassoziiert bezeichneten Variante und das tatsächliche Auftreten einer Erkrankung sind also zwei getrennte Informationen.

Wann braucht man beides?

Gentest und Gesundheitsuntersuchung sind keine Konkurrenten. Je nach Erkrankung können sie sich ergänzen.

Ein Gentest kann schon vor dem Auftreten klinischer Symptome zeigen, dass ein Hund einen bestimmten Risikogenotyp besitzt. Das kann für Zuchtplanung, Vorsorge oder Diagnostik wertvoll sein.

Eine klinische Untersuchung kann dagegen zeigen, ob und in welchem Ausmaß ein Hund tatsächlich betroffen ist.

Bei manchen monogenen Erkrankungen ist der genetische Befund diagnostisch besonders stark. Bei anderen Erkrankungen gibt es keinen einzelnen DNA-Test, der den Gesundheitszustand zuverlässig vorhersagt. Und bei komplexen Erkrankungen kann ein genetischer Risikofaktor nur einen Teil des Gesamtbildes erklären.

Welche Untersuchung sinnvoll ist, hängt deshalb von der konkreten Fragestellung ab.

Die entscheidende Frage steht auf dem Laborbefund nicht immer dabei

„DNA-getestet“ ist eine präzise Aussage, wenn anschließend gesagt wird, worauf getestet wurde.

„Gesundheitlich getestet“ ist ebenfalls nur dann aussagekräftig, wenn klar ist, welche Untersuchung durchgeführt wurde.

Beides sollte nicht miteinander verwechselt werden.

Ein Gentest kann eine genetische Variante sehr zuverlässig nachweisen und trotzdem keine Aussage darüber erlauben, ob der Hund heute klinisch gesund oder krank ist. Eine klinische Untersuchung kann einen aktuellen Gesundheitszustand beurteilen, ohne zu zeigen, welche genetischen Varianten ein Hund an seine Nachkommen weitergeben kann.

Bei erblichen Erkrankungen braucht man deshalb häufig zwei verschiedene Fragen:

Welche genetische Anlage besitzt der Hund?

Und:

Welchen gesundheitlichen Befund zeigt er tatsächlich?

Erst wenn klar ist, welche davon untersucht wurde, lässt sich auch beurteilen, was ein Testergebnis wirklich bedeutet.

Quellen

• Drögemüller C, Karlsson EK, Hytönen MK et al. (2008): A mutation in hairless dogs implicates FOXI3 in ectodermal development. Science 321(5895):1462. Nachweis der mit Haarlosigkeit und Zahnentwicklung verbundenen FOXI3-Frameshift-Variante bei Chinese Crested, Xoloitzcuintle und Peruanischem Nackthund.PubMed
• Kupczik K, Cagan A, Brauer S et al. (2017): The dental phenotype of hairless dogs with FOXI3 haploinsufficiency. Scientific Reports 7:5459. Untersuchung der mit FOXI3 verbundenen Veränderungen der Dentition haarloser Hunde.PubMed
• Shaffer LG et al. (2019): Standards and guidelines for canine clinical genetic testing laboratories. Human Genetics 138:493–499. Leitlinien zu analytischer und klinischer Validierung veterinärmedizinischer Gentests und zur Bewertung der klinischen Bedeutung getesteter Varianten.Originalpublikation – Human Genetics
• Sample SJ (2020): Genome-wide association studies and genetic testing: understanding the science, success, and future of a rapidly developing field. Journal of the American Veterinary Medical Association 255(10):1121–1136. Überblick über Nutzen und Grenzen genetischer Screeningtests, insbesondere zur Bedeutung von Penetranz und zur Interpretation positiver und negativer Befunde.Volltext in PMC
• Donner J et al. (2023): Genetic prevalence and clinical relevance of canine Mendelian disease variants in over one million dogs. PLOS Genetics 19(2):e1010651. Untersuchung von 1.054.293 Hunden auf 250 krankheitsassoziierte Varianten mit zusätzlicher Analyse klinischer Daten zur tatsächlichen Bedeutung ausgewählter Varianten.Volltext in PMC